| Aims1. To define a potential correlation between phenotype and genotype in IPEX patients (n=11)2. To determine if regulatory T cells (FOXP3) are present in these patients.3. To analyze whether Foxp3+ regulatory T cells control Th1 and Th2 responses 4. To analyze the effect of tacrolimus and rapamycin on the Type 1 and Type 2 responses (IPEX patients versus children after transplantation versus healthy controls)5. To analyze the different molecular mechanisms by which tacrolimus and rapamycin effect the function of regulatory T cells.Hypotheses Mutations in exons 10-11 of the Foxp3 gene cause severe IPEX with diabetes and mutations in exons 1-4 of the Foxp3 gene cause severe immuno-allergic disease. IPEX is characterized by a combined enhanced Type 1 and Type 2 response Regulatory T cells are present in some IPEX patients, but seem to be non-functional. Tacrolimus blocks directly T effector cells with equal efficiency for Type 1 and Type 2 helper T cells Rapamycine has a predominant effect on regulatory T cells. Getransplanteerde patiënten krijgen allen, om afstotingsreacties te voorkomen, afweer-onderdrukkende medicatie immunosuppressiva-. Sommige patiënten krijgen echter toch afstotingsverschijnselen en/ of allergische reacties, ondanks een goed ingestelde immunosuppressieve therapie. Deze reacties worden waarschijnlijk veroorzaakt door een afwijkend immunologisch werkingsmechanisme. (Disbalans tussen type 1 en type 2 T- lymfocyten). In dit onderzoek proberen we door middel van immunologische technieken hiervoor een verklaring te vinden, waarbij we ons richten op de rol van regulatoire T-lymfocyten. Als model hiervoor onderzoeken we IPEX-patiënten. Deze patiënten bezitten geen regulatoire T-lymfocyten, tengevolge van een mutatie in het Foxp3-gen. In eerste instantie onderzoeken we de medicamenten rapamycine en tacrolimus, die gebruikt worden in de behandeling van deze ziekte, en zullen hun invloed op de T-lymfocyten bestuderen. Beide geneesmiddelen werken via een verschillend moleculair mechanisme en we zullen onderzoeken of dit van invloed is op de verschillende populaties T lymfocyten (effector en regulatoire cellen). De opgedane kennis zullen we dan toepassen bij kinderen na orgaantransplantatie om beter te kunnen voorspellen bij welke patiënten afstotingsverschijnselen en/ of allergische reacties gaan optreden. |
