| Kanker is een ziekte van het DNA. In een weefselkweekschaaltje zijn veranderingen in een vijftal oncogenen en tumorsuppressorgenen voldoende om een normale primaire cel te veranderen in een tumorcel met een ongelimiteerde delingscapaciteit. Verrassenderwijs bevat het erfelijk materiaal van een tumorcel die in een individu is ontstaan veel méér veranderingen: vaak zijn hele chromosomen afwezig of juist in drie- of viervoud aanwezig; vaak ook zijn kleinere stukken verdwenen, vermeerderd of aan andere (stukken van) chromosomen gekoppeld. Geschat wordt dat hierdoor wel zo n kwart van alle allelen verloren is gegaan. Normale cellen vertonen zelden afwijkingen in het DNA omdat deze effectief worden tegengegaan door z.g. DNA caretaker pathways , controlemechanismen die de integriteit van het DNA bewaken. Het is daarom waarschijnlijk dat kankercellen al heel vroeg een defect hebben opgelopen in één van deze DNA caretaker pathways. Hierdoor is een evolutionair proces van mutatie en selectie kunnen ontstaan waarin voortdurend geselecteerd wordt voor genetische veranderingen die de cel een groeivoordeel bieden. Een belangrijke ondersteuning voor deze hypothese wordt gevonden in kankerpredispositie syndromen die het gevolg zijn van een overgeërfd defect in een DNA caretaker pathway. Een voorbeeld is Fanconi anemie (FA), dat naast ontwikkelingsafwijkingen en progressieve anemie wordt gekarakteriseerd door een ~1000x verhoogde kans op de ontwikkeling van AML en tumoren in het hoofd-hals gebied. Tot op heden is een tiental genen geïdentificeerd dat betrokken is bij FA. Cellen met een defect in één van deze genen vertonen veel chromosoombreuken, met name na blootstelling aan crosslinkers, waarschijnlijk als gevolg van een verminderd herstel van dubbelstrengs breuken in het DNA. Eén van deze genen, FANCB, ligt op het X chromosoom. Een defect in één FANCB allel is dus al voldoende om genetische instabiliteit te veroorzaken. De centrale vraag in dit voorstel is óf en in hoeverre een defect in FA genen bijdraagt aan de ontwikkeling van kanker. Hiertoe zullen we onderzoeken of een defect in de FA genen Fancb, Fancf of Fancm tumorgenese versnelt in een aantal goed gekarakteriseerde muizenlijnen die een predispositie hebben voor tumorontwikkeling t.g.v. een defect in de tumorsuppressorgenen Apc of p53. Belangrijke vragen zijn óf en in welke celtypes tumorgenese wordt versneld door FA defecten, of er verschil is tussen de verschillende FA genen en welk type van genetische instabiliteit veroorzaakt wordt door FA defecten. Een andere belangrijke vraag betreft het gedrag van FA-deficiënte tumoren. Bekend is dat FA-deficiënte cellen zowel in vivo als in vitro een groeinadeel hebben t.o.v. FA-proficiënte cellen en zeer gevoelig zijn voor reagentia die crosslinks aanbrengen in het DNA. Welke veranderingen tijdens tumorontwikkeling zijn nodig om dit groeinadeel teniet te doen en blijft tijdens het proces van tumorontwikkeling de gevoeligheid voor crosslinkers bestaan? Om dit laatste te beantwoorden, zullen tumoren geïnduceerd worden die FA-positief of -negatief zijn en hun respons op Cisplatinum behandeling zal worden vergeleken. Dit projectvoorstel maakt deel uit van een groter onderzoeksprogramma waarin onderzocht wordt of en in hoeverre verlies van het FA pad bijdraagt aan tumorgenese in de mens en het gedrag van tumoren mede bepaalt. |
